CANNABIS: Perspektivnφ protinßdorov² lΘk?

    Marihuana. Pro n∞koho B∙h, pro jinΘ ∩ßbel. Ji₧ v 19. stoletφ prohlßsil Robert Christenson, ₧e "kanabis slibuje b²ti v²znamn²m artiklem v MatΘria Medica, kter² zasluhuje mnohem intenzivn∞jÜφ v²zkum ne₧ bylo dosud mφn∞no..." Teprve zhruba p°ed deseti lety vyvolaly n∞kterΘ z°ejm∞ pozitivnφ v²sledky lΘΦby urΦit²ch onemocn∞nφ pomocφ marihuany vlnu zßjmu v∞deckΘ i lΘka°skΘ obce o THC, ·Φinnou lßtku kanabis...

    Ve zhruba stejnΘm obdobφ toti₧ doÜlo k zßsadnφmu objevu - byly identifikovßny kanabinoidnφ receptory v lidskΘm organizmu. Jde zatφm o dva znßmΘ receptory - CB1 (vyskytuje se ve tkßni CNS) a CB 2 (imunitnφ systΘm). Nßsledovala identifikace jednotliv²ch slo₧ek, ·Φinn²ch lßtek kanabis a jejich biosyntΘzy i inaktivace. Podaiilo se rovn∞₧ syntetizovat ligandy, agonisty a antagonisty, selektivn∞ se vß₧φcφ na jeden Φi druh² z receptor∙. Byly popsßny ·Φinky kanabis p°i tiÜenφ bolesti, zmφr≥ovßnφ ne₧ßdoucφch ·Φink∙ protinßdorovΘ lΘΦby Φi lΘΦby AIDS, lΘΦb∞ glaukomu,.roztrouÜenΘ skler≤zy, Parkinsonovy choroby aj.
    Jeden z nejv²znamn∞jÜφch objev∙ poslednφ doby byl ten, ₧e kanabinoidy zp∙sobujφ in vitro apopt≤zu transformovan²ch bun∞k nervovΘ tkßn∞ - bun∞k malignφho gliomu (dosud bylo u Φlov∞ka zjiÜt∞no inhibiΦnφ p∙sobenφ jednoho z kanabinoid∙ ¡anandamidu - na proliferaci bun∞k karcinomu prsu). M∙₧e se snad lΘΦba marihuanou stßt p°evratem v onkologii? Abychom mohli na tuto otßzku odpov∞d∞t, bylo nutno objasnit p°esn² molekulßrnφ mechanizmus p∙sobenφ kanabinoid∙ na nßdorovΘ bu≥ky a ov∞°it in vivo.
    ┌lohy se ujal t²m Üpan∞lsk²ch v∞dc∙ z Katedry biochemie a molekulßrnφ biologie (univerzita Complutense) a Centra molekulßrnφ biologie Severo Ochoya v Madridu pod vedenφm doktora Ismael Galve-Roperha. V²zkum, navazujφcφ na p°edchozφ v²zkumy in vitro, provedenΘ Manuelem Guzmßnem (rovn∞₧ Φlen novΘho t²mu), byl rozd∞len do dvou fßzφ - za prvΘ - ov∞°it a specifikovat v²Üe zmφn∞nΘ mechanizmy in vivo, a za druhΘ - p°esn∞ identifikovat p°φpadnΘ ne₧ßdoucφ ·Φinky takovΘ lΘΦby, kterΘ byly dosud uvßd∞ny jako hlavnφ d∙vod pro odmφtßnφ lΘΦby pomocφ kanabis.
    K pokus∙m byl vybrßn ji₧ zmφn∞n² maligru gliom, na jeho₧ bu≥kßch byly ji₧ d°φve nalezeny oba CB receptory. Tento nßdor je sice pom∞rn∞ vzßcn², ale v₧dy smrteln².
Smrt nastßvß bez v²jimky b∞hem n∞kolika m∞sφc∙. LΘΦba existuje pouze paliativnφ (chirurgickΘ odstran∞ni, radioterapie, chemoterapie a imunoterapie), jejφ mo₧nosti vÜak omezuje na minimum mimo°ßdn∞ rychl² r∙st nßdoru, jeho heterogenita, vysok² stupe≥ infiltrace tkßn∞ a mimo°ßdnß odolnost v∙Φi chemoterapii.
    Krom∞ vlastnφho THC byly pokusy konßny rovn∞₧ s pou₧itφm syntetickΘho analogu WIN-55, 212-2 (dßle jen WIN, pozn. aut.) V²zkum byl provßd∞n na laboratornφch potkanech.
Prvnφm krokem byla injekce vyp∞stovan²ch C6 bun∞k gliomu do pravΘ hemisfΘry mozk∙ potkan∙. Indukce a nßsledn² r∙st malignφho gliomu byl sledovßn pomocφ MRI. VÜichni potkani uhynuli mezi 12. a 18. dnem po injekci bun∞k.
DruhΘ skupin∞ potkan∙ (15+15) byl 12. den po injekci aplikovßn THC (50-3000 mikrogram∙) nebo WIN (5-300 mikrogram∙). Lßtky byly aplikovßny infuzφ kanylou do Φßsti mozku, kde se nßdor nachßzel. Aplikace probφhala 7 dnφ.
V²sledky: THC: u 3 potkan∙ se THC ukßzal jako inefΘktivnφ, u 9 doÜlo ke znatelnΘmu prodlou₧eni ₧ivota v rozmezφ 19-35 dnφ, u t°φ bylo dosa₧eno kompletnφ eradikace gliomu!!!
WIN: u 6 inefektivnφ, u 4 prodlou₧enφ ₧ivota na 19-43 dnφ, k ·plnΘ eradikaci doÜlo dokonce u 5 z potkan∙.
U vylΘΦen²ch zvφ°at byla zasa₧enß tkß≥ nahra₧ena vazivovou jizvou.
Aby byl ov∞°en p°φpadn² vliv vlastni imunity, byl proveden pokus na myÜφch, deficientnφch pro gen Rag 2 -/-, kterΘ nemajφ T ani B lymfocyty. Jak snφmky MRI tak pozd∞jÜφ histologickΘ vyÜet°enφ nßdorovΘ tkßn∞ potvrdilo p°φmou ·Φinnost kanabinoid∙ v indukci procesu apopt≤zy bun∞k gliomu.
Jak proces navozenφ apopt≤zy probφhß? Studiem in vitro bylo zjiÜt∞no, ₧e obsazenφ CB receptoru (typu 1 i 2) THC nebo WIN stimuluje hydrol²zu sfingomyelinu, kterß zp∙sobuje nahromad∞nφ ceramidu: Reakce nastßvß b∞hem n∞kolika minut, m∙₧e b²t katalyzovßna enzymem sfingomyelinßzou. Po n∞kolika dnech indukce aktivity ceramidsyntßzy zp∙sobφ dalÜφ vzr∙st hladin
ceramidu, kter² je spojen s aktivacφ extracelulßrru regulaΦnφ kinßzy (ERK). Ta navozu¡je vlastnφ apopt≤zu.
    V²znamnou Φßstφ studie byl takΘ podrobn² v²zkum p°φpadnΘ neurotoxicity THC. Zdrav²m potkan∙m byly po 7 dnφ aplikovßny maximßlnφ dßvky - 2 500 mikrogram∙ THC nebo 250 mikrogram∙ WIN (pro zajφmavost p°epoΦet pro pr∙m∞rnΘho Φlov∞ka, vß₧φcφho 80 kg, Φinφ 1g, co₧ se rovnß p°ibli₧n∞ 30 marihuanov²m cigaretßm/den!). A v²sledky?

1. Doba p°e₧φvßnφ pokusn²ch zvφ°at nebyla kanabinoidy nijak ovlivn∞na.
2. MRI anal²za neprokßzala ₧ßdnΘ znßmky, sv∞dΦφcφ pro nekr≤zu, edΘm, infekci Φi trauma.
3. Barvenφm TUNEL nebylo prokßzßno naruÜenφ v²voje nerv∙.
4. VedlejÜφ p°φznaky lΘΦby kanabinoidy (v²znamnΘ poruchy chovßnφ, motoriky Φi psychickΘ aktivity) - nebyly prokßzßny.
5. P°φjem potravy a vody pokusn²mi zvφ°aty podßvßnφ kanabinoid∙ nijak neovlivnilo.
6. Krevnφ obraz potkan∙ byl zcela normßlnφ.
7. Pokud byla zjiÜt∞na m∞°itelnß odchylka v n∞kter²ch parametrech (hladiny gluk≤zy, moΦoviny, kyseliny moΦovΘ, kreatininu, cholesterolu, bilirubinu a n∞kter²ch enzym∙), doÜlo k normalizaci stavu nejpozd∞ji do 2 m∞sφc∙ po ukonΦenφ lΘΦby.

    Co dodat? Pokud by se tyto v²sledky poda°ilo definitivn∞ potvrdit, mohlo by to vΘst k v²znamnΘmu p°ehodnoceni soudobΘho nßzoru, kter² spoΦφvß prßv∞ ve zd∙raz≥ovßnφ neurotoxicity, zvlßÜt∞ pro organizmus ve v²voji. A to by byla pro mnoho lΘka°∙, zab²vajφcφch se v²zkumem lΘΦebn²ch ·Φink∙ kanabis, jist∞ dobrß zprßva.
    V²zkum tedy prokßzal, jak in vivo, tak in vitro, ₧e kanabinoidy majφ selektivnφ apoptotick² efekt pro transformovanΘ neurony, na netransformovanΘ bu≥ky apoptoticky ani jinak Ükodliv∞ nep∙sobφ. Byl odhalen mechanizmus p∙sobenφ ve tkß≥ovΘ kultu°e.
V dalÜφ fßzi se klφΦovou otßzkou stane p°esnΘ pochopenφ ·lohy ka₧dΘho z obou receptor∙, CB1 a CB2. Pokud by bylo mo₧no dosßhnout ·Φinku pouze aktivacφ CB2, mohlo by dojφt k v²voji selektivruch agonist∙, kter²mi by mohl b²t pacient lΘΦen bez ·Φink∙ na svou psychiku.Vzhledem k tomu, ₧e dosud neexistuje jin² zp∙sob lΘΦby gliomu, a ₧e lidΘ, tφmto nßdorem posti₧enφ, nep°e₧φvajφ dΘle ne₧ 40 a₧ 50 t²dn∙, m∞la by se v²sledk∙m v∞novat maximßlnφ pozornost.
    Je rovn∞₧ d∙le₧itΘ, ₧e syntetick² WIN¡55, 212-2 se ukßzal b²t ·Φinn∞jÜφm, ne₧ p°φrodnφ konopφ, a to zhruba 10x.

    Cel² Φlßnek naleznete v Φasopise Nature Medicine 2000; vol. 6:3:313-318 nebo na internetovΘ adrese www.nature.com/nm.

  shp.

    ╚lßnek byl p°evzat z lΘka°sk²ch novin "MEDIC═NA - odbornΘ f≤rum lΘka°∙ a farmaceut∙" ze dne 25.4.2000 (Φφslo 4, roΦnφk VII).