home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Collection of Education / collectionofeducationcarat1997.iso / HEALTH / MED9602.ZIP / M9620248.TXT < prev    next >
Encoding:
Text File  |  1996-02-27  |  4.3 KB  |  64 lines
  1.        Document 0248
  2.  DOCN  M9620248
  3.  TI    Pharmacokinetics and pharmacodynamics of high-dose zidovudine
  4.        administered as a continuous infusion in patients with cancer.
  5.  DT    9602
  6.  AU    Marchbanks K; Dudley MN; Posner MR; Darnowski J; Department of Pharmacy,
  7.        New Hanover Regional Medical Center,; Wilmington, North Carolina, USA.
  8.  SO    Pharmacotherapy. 1995 Jul-Aug;15(4):451-7. Unique Identifier : AIDSLINE
  9.        MED/96090564
  10.  AB    STUDY OBJECTIVE. To investigate the pharmacokinetics and
  11.        pharmacodynamics of high-dose intravenous zidovudine (ZDV). DESIGN.
  12.        Phase 1, dose-escalating, unblinded study in patients with cancer.
  13.        SETTING. A university-affiliated cancer treatment center. PATIENTS.
  14.        Fourteen patients (6 women) with solid tumors that were unresponsive to
  15.        standard therapy received 31 courses of therapy. INTERVENTIONS.
  16.        Intravenous ZDV was administered in doses of 2, 3, 4, 5.5, 7, 8.5, 10,
  17.        12, 15, or 20 g/m2/day as a continuous infusion over 48 hours. Patients
  18.        also received fluorouracil plus leucovorin for 24 hours before the start
  19.        of and during the ZDV infusion. If no dose-limiting toxicities were
  20.        encountered, subsequent doses were escalated. Blood samples were
  21.        collected at 24 and 48 hours after the start of the infusion, and hourly
  22.        for 4 hours after stopping the infusion. Urine was collected in five
  23.        patients during the infusion and for 24 hours after stopping it. Blood
  24.        for measuring peripheral white blood cells was collected before and at
  25.        the end of the infusion in seven patients to measure DNA chain breaks
  26.        due to incorporation of ZDV. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS. Zidovudine
  27.        was measured in plasma by high-performance liquid chromatography and in
  28.        urine fluorescence polarization immunoassay. Its incorporation into DNA
  29.        was measured by determining DNA strand breakage in peripheral white
  30.        blood cells using fluorescence analysis. Pharmacokinetic models were fit
  31.        to plasma ZDV concentrations using extended least squares regression.
  32.        Short-term high-dose ZDV was generally well tolerated, with adverse
  33.        effects related to large amounts of free water administered during the
  34.        infusion. The mean (SD) ZDV pharmacokinetic values were total clearance
  35.        1.44 (1.09) L/hr/kg, volume of distribution 2.72 (2.97) L/kg, and
  36.        half-life 1.2 (0.6) hours. There was considerable interpatient
  37.        variability in total drug clearance. Although ZDV exposure increased
  38.        proportionately with increasing dose, two of three patients receiving
  39.        the highest dose (20 g/m2/day) had markedly low total drug clearances.
  40.        The relation between the percentage of abnormal DNA in peripheral white
  41.        blood cells and zidovudine area under the plasma ZDV versus time curve
  42.        was described by the Emax pharmacodynamic model. CONCLUSIONS. The
  43.        pharmacokinetics of high-dose ZDV administered by continuous infusion to
  44.        patients with cancer are similar to those reported with lower doses in
  45.        patients with infection due to the human immunodeficiency virus. Further
  46.        study of potential nonlinear pharmacokinetic behavior at doses above 20
  47.        g/m2/day is necessary. The high between-patient variability in ZDV
  48.        clearance results in variable levels of exposure in vivo, and indicates
  49.        the need for concentration- or effect-controlled study designs in the
  50.        further evaluation of the agent's antineoplastic effects.
  51.  DE    Antimetabolites, Antineoplastic/ADMINISTRATION & DOSAGE/
  52.        *PHARMACOKINETICS  Antineoplastic Agents,
  53.        Combined/METABOLISM/THERAPEUTIC USE  Chromatography, High Pressure
  54.        Liquid  Comparative Study  Female  Fluorouracil/METABOLISM/THERAPEUTIC
  55.        USE  Hospitals, University  Human  Infusions, Intravenous
  56.        Leucovorin/METABOLISM/THERAPEUTIC USE  Male  Neoplasms/DRUG
  57.        THERAPY/*METABOLISM  Support, Non-U.S. Gov't  Support, U.S. Gov't,
  58.        P.H.S.  Zidovudine/ADMINISTRATION &
  59.        DOSAGE/PHARMACOLOGY/*PHARMACOKINETICS  CLINICAL TRIAL  JOURNAL ARTICLE
  60.  
  61.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  62.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  63.  
  64.