home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Collection of Education / collectionofeducationcarat1997.iso / HEALTH / MED9602.ZIP / M9620424.TXT < prev    next >
Encoding:
Text File  |  1996-02-27  |  3.3 KB  |  52 lines
  1.        Document 0424
  2.  DOCN  M9620424
  3.  TI    Hydroxylated aromatic inhibitors of HIV-1 integrase.
  4.  DT    9602
  5.  AU    Burke TR Jr; Fesen MR; Mazumder A; Wang J; Carothers AM; Grunberger D;
  6.        Driscoll J; Kohn K; Pommier Y; Laboratories of Medicinal Chemistry and
  7.        Molecular Pharmacology,; National Cancer Institute, National Institutes
  8.        of Health,; Bethesda, Maryland 20892, USA.
  9.  SO    J Med Chem. 1995 Oct 13;38(21):4171-8. Unique Identifier : AIDSLINE
  10.        MED/96028186
  11.  AB    Efficient replication of HIV-1 requires integration of a DNA copy of the
  12.        viral genome into a chromosome of the host cell. Integration is
  13.        catalyzed by the viral integrase, and we have previously reported that
  14.        phenolic moieties in compounds such as flavones, caffeic acid phenethyl
  15.        ester (CAPE, 2), and curcumin confer inhibitory activity against HIV-1
  16.        integrase. We now extend these findings by performing a comprehensive
  17.        structure-activity relationship using CAPE analogues. Approximately 30
  18.        compounds have been prepared as HIV integrase inhibitors based on the
  19.        structural lead provided by CAPE, which has previously been shown to
  20.        exhibit an IC50 value of 7 microM in our integration assay. These
  21.        analogues were designed to examine specific features of the parent CAPE
  22.        structure which may be important for activity. Among the features
  23.        examined for their effects on inhibitory potency were ring substitution,
  24.        side chain length and composition, and phenyl ring conformational
  25.        orientation. In an assay which measured the combined effect of two
  26.        sequential steps, dinucleotide cleavage and strand transfer, several
  27.        analogues have IC50 values for 3'-processing and strand transfer lower
  28.        than those of CAPE. Inhibition of strand transfer was assayed using both
  29.        blunt-ended and precleaved DNA substrates. Disintegration using an
  30.        integrase mutant lacking the N-terminal zinc finger and C-terminal
  31.        DNA-binding domains was also inhibited by these analogues, suggesting
  32.        that the binding site for these compounds resides in the central
  33.        catalytic core. Several CAPE analogues were also tested for selective
  34.        activity against transformed cells. Taken together, these results
  35.        suggest that the development of novel antiviral agents for the treatment
  36.        of acquired immune deficiency syndrome can be based upon inhibition of
  37.        HIV-1 integrase.
  38.  DE    Animal  Antiviral Agents/*CHEMICAL SYNTHESIS  Apoptosis/DRUG EFFECTS
  39.        Base Sequence  Binding Sites  Caffeic Acids/*CHEMISTRY/PHARMACOLOGY
  40.        Cell Line, Transformed  DNA/CHEMISTRY/METABOLISM  DNA
  41.        Nucleotidyltransferases/*ANTAGONISTS & INHIB  Enzyme
  42.        Inhibitors/*CHEMICAL SYNTHESIS  Human  Hydroxylation  HIV/DRUG EFFECTS
  43.        Molecular Conformation  Molecular Sequence Data  Molecular Structure
  44.        Nuclear Magnetic Resonance  Phenylethyl Alcohol/*ANALOGS &
  45.        DERIVATIVES/CHEMISTRY/PHARMACOLOGY  Rats  Structure-Activity
  46.        Relationship  Support, Non-U.S. Gov't  Tumor Cells, Cultured  Zinc
  47.        Fingers  JOURNAL ARTICLE
  48.  
  49.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  50.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  51.  
  52.