home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Collection of Education / collectionofeducationcarat1997.iso / HEALTH / MED9602.ZIP / M9620672.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-02-26  |  3KB  |  49 lines
  1.        Document 0672
  2.  DOCN  M9620672
  3.  TI    Species differences in the metabolism of a potent HIV-1 reverse
  4.        transcriptase inhibitor L-738,372. In vivo and in vitro studies in rats,
  5.        dogs, monkeys, and human.
  6.  DT    9602
  7.  AU    Prueksaritanont T; Balani SK; Dwyer LM; Ellis JD; Kauffman LR; Varga SL;
  8.        Pitzenberger SM; Theoharides AD; Department of Drug Metabolism, Merck
  9.        Research Laboratories, West; Point, PA 19486, USA.
  10.  SO    Drug Metab Dispos. 1995 Jul;23(7):688-95. Unique Identifier : AIDSLINE
  11.        MED/96089969
  12.  AB    In vivo and in vitro metabolism of
  13.        6-chloro-4(S)-cyclopropyl-3,4-dihydro-4-((2-pyridyl)
  14.        ethynyl)quinazolin-2(1H)-one (L-738,372), a potent human
  15.        immunodeficiency virus-type 1 reverse transcriptase inhibitor, has been
  16.        investigated in rats, dogs, and monkeys. Following 0.9 mg/kg iv and 9
  17.        mg/kg po doses, systemic blood clearance (CLB) and bioavailability (F)
  18.        of L-738,372 were species-dependent and inversely related (CLB = 48, 15,
  19.        and 3 ml/min/kg; F = 6, 62 and 94%, in dogs, rats, and monkeys,
  20.        respectively). Incubation of L-738,372 with rat liver slices and liver
  21.        microsomes from all species studied led to the formation of two
  22.        hydroxylated metabolites, M1 and M2. Kinetic studies of the microsomal
  23.        metabolism of L-738,372 indicated that M1 was formed by a much higher
  24.        affinity, but lower capacity enzyme(s) than that which catalyzed M2
  25.        formation in rats, dogs, and monkeys. The total intrinsic clearance of
  26.        metabolite formation (CL(int) total = CL(int) M1 + CL(int) M2) was
  27.        highest in dogs, followed by rats and monkeys. In dogs, CL(int) total
  28.        was caused almost exclusively by CL(int) M1. Extrapolation of the
  29.        CL(int) total values to the hepatic clearances (19, 8.4, and
  30.        0.9ml/min/kg in dogs, rats, and monkeys, respectively) showed a similar
  31.        rank order to the CLB observed in vivo. Good agreement between these in
  32.        vivo and in vitro results suggests that the species differences in
  33.        hepatic first-pass metabolism, and not the intrinsic absorption,
  34.        contributed significantly to the observed differences in F.(ABSTRACT
  35.        TRUNCATED AT 250 WORDS)
  36.  DE    Animal  Antiviral Agents/*METABOLISM/PHARMACOKINETICS  Comparative Study
  37.        Cytochrome P-450/BIOSYNTHESIS  Dogs  Dose-Response Relationship, Drug
  38.        Enzyme Induction/DRUG EFFECTS  Female  Human  Kinetics
  39.        Liver/ENZYMOLOGY/METABOLISM  Male  Microsomes,
  40.        Liver/ENZYMOLOGY/METABOLISM  Quinazolines/*METABOLISM/PHARMACOKINETICS
  41.        Rats  Rats, Sprague-Dawley  Reverse Transcriptase
  42.        Inhibitors/*METABOLISM/PHARMACOKINETICS  RNA-Directed DNA
  43.        Polymerase/DRUG EFFECTS  Sex Factors  Species Specificity  JOURNAL
  44.        ARTICLE
  45.  
  46.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  47.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  48.  
  49.