home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Collection of Education / collectionofeducationcarat1997.iso / HEALTH / MED9602.ZIP / M9620954.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-02-26  |  3KB  |  52 lines
  1.        Document 0954
  2.  DOCN  M9620954
  3.  TI    3D-QSAR of human immunodeficiency virus (I) protease inhibitors. III.
  4.        Interpretation of CoMFA results.
  5.  DT    9602
  6.  AU    Opera TI; Waller CL; Marshall GR; Center for Molecular Design,
  7.        Washington University School of; Medicine, St. Louis, MO 63130, USA.
  8.  SO    Drug Des Discov. 1994 Jul;12(1):29-51. Unique Identifier : AIDSLINE
  9.        MED/96062924
  10.  AB    Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA), a three-dimensional
  11.        quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) paradigm (Cramer,
  12.        R.D.; et al. (1988), J. Am. Chem. Soc., 110, 5959-5967), correlates
  13.        variations in the (experimental) biological activity with 3D variance in
  14.        the steric and electrostatic field of modeled compounds. Of general
  15.        interest to the drug design area is the interpretation of CoMFA results,
  16.        in order to gain maximum benefit from an established 3D-QSAR model.
  17.        CoMFA studies report results using the standard deviation (stdev)
  18.        times(*) coefficient (beta) field and its contributions to make SAR
  19.        statements. This field is the scalar product of the absolute stdev of
  20.        the CoMFA field at a lattice point and the QSAR equation coefficient
  21.        (beta) at the same point. Negative beta values yield detrimental
  22.        contributions, while positive beta values are considered beneficial. The
  23.        QSAR equation is based on actual field values, therefore both positive
  24.        and negative field values can have beneficial effect to the target
  25.        property (Y), depending on the sign of beta. The results of a CoMFA
  26.        model on 59 HIV-1 protease (HIV-PR) inhibitors (Waller, C.L.; et al.
  27.        (1993), J. Med. Chem., 36, 4152-4160) were compared with the HIV-PR
  28.        crystal structure to analyze the correspondence between CoMFA fields and
  29.        ligand binding regions in the enzyme. Local steric and electrostatic
  30.        interactions were analyzed in terms of various field values and beta
  31.        coefficients. While redundant for some regions, other field contours
  32.        besides stdev* beta bring additional information. Using this method, we
  33.        observed a unique region with negative beta values for the electrostatic
  34.        field (based on a -1 charged probe) located opposite of the scissile
  35.        bond, between P1 and P1', where steric stdev* beta values are positive.
  36.        Four hydrophobic residues in the HIV-PR crystal delimit the region,
  37.        which is suggested as a new potential hydrophobic binding site for the
  38.        inhibitors. The same region was confirmed using the stdev* beta contours
  39.        of a HINT (Kellogg, G.; et al. (1991), J. Comput.-Aided Mol. Design, 5,
  40.        545-552) calculation on the same model. The steric, electrostatic and
  41.        lipophilic fields of the CoMFA and HINT models are presented in various
  42.        forms, and the information extracted is detailed.
  43.  DE    Binding Sites  Chemistry, Physical/METHODS  Comparative Study  Drug
  44.        Design  HIV Protease Inhibitors/*CHEMISTRY/*METABOLISM/PHARMACOLOGY
  45.        HIV-1/*ENZYMOLOGY  Models, Molecular  Molecular Conformation  Protein
  46.        Binding  Protein Conformation  Structure-Activity Relationship  JOURNAL
  47.        ARTICLE
  48.  
  49.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  50.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  51.  
  52.