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Text File  |  1996-02-26  |  3KB  |  50 lines
  1.        Document 0982
  2.  DOCN  M9620982
  3.  TI    Effects of tyrphostins, protein kinase inhibitors, on human
  4.        immunodeficiency virus type 1 integrase.
  5.  DT    9602
  6.  AU    Mazumder A; Gazit A; Levitzki A; Nicklaus M; Yung J; Kohlhagen G;
  7.        Pommier Y; Laboratories of Molecular Pharmacology and Medicinal
  8.        Chemistry,; National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20892, USA.
  9.  SO    Biochemistry. 1995 Nov 21;34(46):15111-22. Unique Identifier : AIDSLINE
  10.        MED/96072749
  11.  AB    Efficient replication of HIV-1 requires establishment of the proviral
  12.        state, i.e., the integration of a DNA copy of the viral genome,
  13.        synthesized by reverse transcriptase, into a chromosome of the host
  14.        cell. Integration is catalyzed by the viral integrase protein. We have
  15.        previously reported that phenolic moieties in compounds such as
  16.        napthoquinones, flavones, caffeic acid phenethyl ester (CAPE), and
  17.        curcumin confer inhibitory activity against HIV-1 integrase. We have
  18.        extended these findings by examining the effects of tryphostins,
  19.        tyrosine kinase inhibitors. The catalytic activities of HIV-1 integrase
  20.        and the formation of enzyme-DNA complexes using photocross-linking were
  21.        examined. Both steps of the integration reaction, 3'-processing and
  22.        strand transfer, were inhibited by tyrphostins at micromolar
  23.        concentrations. The DNA binding activity of integrase was inhibited at
  24.        higher concentrations of tryphostins. Disintegration, an apparent
  25.        reversal of the strand transfer reaction, catalyzed by an integrase
  26.        mutant lacking the N-terminal zinc finger and C-terminal DNA binding
  27.        domains is also inhibited by tyrphostins, indicating that the binding
  28.        site for these compounds resides in the central catalytic core of HIV-1
  29.        integrase. Binding of tyrphostins at or near the integrase catalytic
  30.        site was also suggested by experiments showing a global inhibition of
  31.        the choice of attacking nucleophile in the 3'-processing reaction. None
  32.        of the tryphostins tested inhibited eukaryotic topoisomerase I, even at
  33.        100 microM, suggesting selectivity for integrase inhibition.
  34.        Molecular-modeling studies have revealed that, after energy
  35.        minimization, several tyrphostins may adopt folded conformations. The
  36.        similarity of the tyrphostin family to other families of inhibitors is
  37.        discussed. Tyrphostins may provide lead compounds for development of
  38.        novel antiviral agents for the treatment of acquired immunodeficiency
  39.        syndrome based upon inhibition of HIV-1 integrase.
  40.  DE    Antiviral Agents/*PHARMACOLOGY  Base Sequence  Binding Sites
  41.        Cross-Linking Reagents  DNA/CHEMISTRY/METABOLISM  DNA
  42.        Nucleotidyltransferases/*ANTAGONISTS & INHIB/METABOLISM  Enzyme
  43.        Inhibitors/*PHARMACOLOGY  HIV-1/*ENZYMOLOGY  Molecular Sequence Data
  44.        Nitriles/*PHARMACOLOGY  Protein-Tyrosine Kinase/*ANTAGONISTS & INHIB
  45.        Support, U.S. Gov't, P.H.S.  Ultraviolet Rays  JOURNAL ARTICLE
  46.  
  47.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  48.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  49.  
  50.