home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search
/ Collection of Education / collectionofeducationcarat1997.iso / HEALTH / MED9602.ZIP / M9620747.TXT < prev    next >
Text File  |  1996-02-26  |  4KB  |  62 lines
  1.        Document 0747
  2.  DOCN  M9620747
  3.  TI    ET-18-OCH3 inhibits nuclear factor-kappa B activation by
  4.        12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate but not by tumor necrosis
  5.        factor-alpha or interleukin 1 alpha.
  6.  DT    9602
  7.  AU    Daniel LW; Civoli F; Rogers MA; Smitherman PK; Raju PA; Roederer M;
  8.        Department of Biochemistry, Bowman Gray School of Medicine, Wake; Forest
  9.        University, Winston-Salem, North Carolina 27157-1016, USA.
  10.  SO    Cancer Res. 1995 Nov 1;55(21):4844-9. Unique Identifier : AIDSLINE
  11.        MED/96046585
  12.  AB    1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine (ET-18-OCH3) is a
  13.        synthetic diether phospholipid that is competitive with
  14.        phosphatidylserine binding to the regulatory domain of protein kinase C
  15.        (PKC). Our previous studies indicate that the selective inhibition of
  16.        tumor cell growth by ET-18-OCH3 may be due to altered signal
  17.        transduction mechanisms, including the inhibition of PKC. To further
  18.        define the mechanism of action of ET-18-OCH3, we have used it to study
  19.        the role of PKC in regulation of the transcription factor NF-kappa B,
  20.        which is activated by diverse stimuli. In the 293.27.2 human kidney cell
  21.        line, as in hematopoietic cells of all lineages, NF-kappa B is
  22.        stimulated by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), tumor necrosis
  23.        factor-alpha (TNF-alpha), and interleukin-1 alpha (IL-1 alpha). The
  24.        response to either TNF-alpha or IL-1 alpha is synergistically enhanced
  25.        by TPA. However, the regulatory mechanisms and signal transduction
  26.        systems responsible for NF-kappa B activation in response to these
  27.        different stimuli have not been determined in detail. We have used
  28.        ET-18-OCH3 and auranofin, which inhibit PKC by different mechanisms, to
  29.        assess the role of PKC in NF-kappa B activation. ET-18-OCH3 markedly
  30.        inhibits TPA-induced NF-kappa B activation, as measured by HIV long
  31.        terminal repeat-directed expression of beta-galactosidase. The IC50 for
  32.        inhibition by ET-18-OCH3 is approximately 2 microM, a noncytotoxic
  33.        concentration. Inhibition of TPA-induced NF-kappa B activation was
  34.        dependent upon preincubation with ET-18-OCH3, and the drug was active at
  35.        approximately 2 mol% of total cellular phospholipid. ET-18-OCH3 did not
  36.        inhibit NF-kappa B activation by either TNF-alpha or IL-1 alpha,
  37.        indicating that there are multiple distinct signal transduction pathways
  38.        leading to activation of NF-kappa B. We have confirmed these results
  39.        using auranofin, an antirheumatic drug that is a specific PKC inhibitor
  40.        interacting with the catalytic domain. Like ET-18-OCH3, auranofin
  41.        blocked NF-kappa B activation by TPA but not by TNF-alpha or IL-1 alpha.
  42.        Also like the ether lipid, auranofin only partially blocked the synergy
  43.        exhibited by TPA and TNF-alpha. To confirm the role of NF-kappa B in
  44.        this response, we measured NF-kappa B by electrophoretic mobility shift
  45.        assay. Both ET-18-OCH3 and auranofin inhibited cellular induction of the
  46.        active NF-kappa B complex in response to TPA but not in response to
  47.        TNF-alpha.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)
  48.  DE    Antineoplastic Agents/*PHARMACOLOGY  Auranofin/PHARMACOLOGY
  49.        Carcinogens/*ANTAGONISTS & INHIB/*PHARMACOLOGY  Cell Line  Cell
  50.        Survival/DRUG EFFECTS  Drug Interactions  Enzyme Inhibitors/PHARMACOLOGY
  51.        Gene Expression/DRUG EFFECTS  Human  HIV/GENETICS
  52.        Interleukin-1/*PHARMACOLOGY  Kidney/CYTOLOGY  NF-kappa B/*ANTAGONISTS &
  53.        INHIB/*DRUG EFFECTS  Phospholipid Ethers/*PHARMACOLOGY  Protein Kinase
  54.        C/ANTAGONISTS & INHIB/PHYSIOLOGY  Repetitive Sequences, Nucleic Acid
  55.        Stimulation, Chemical  Support, Non-U.S. Gov't  Support, U.S. Gov't,
  56.        P.H.S.  Tetradecanoylphorbol Acetate/*ANTAGONISTS & INHIB/*PHARMACOLOGY
  57.        Transfection  Tumor Necrosis Factor/*PHARMACOLOGY  JOURNAL ARTICLE
  58.  
  59.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  60.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  61.  
  62.